Triptofano

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 9403 (2023) Citare questo articolo

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Il virus respiratorio sinciziale (RSV) è una delle principali cause di infezioni acute del tratto respiratorio inferiore gravi e persino fatali nei neonati e negli anziani. Una potente neutralizzazione dell'RSV è stata ottenuta da anticorpi che legano selettivamente la forma prefusione della proteina di fusione virale (F). Abbiamo ipotizzato che una neutralizzazione potente simile potrebbe essere ottenuta utilizzando gli aptameri mirati alla proteina F. Gli aptameri devono ancora raggiungere il loro potenziale traslazionale per scopi terapeutici o diagnostici a causa della loro breve emivita e della gamma limitata di interazioni bersaglio-aptamero; queste carenze possono, tuttavia, essere migliorate mediante l'applicazione di nucleotidi contenenti catene laterali simili ad amminoacidi. In questo studio, una versione stabilizzata della proteina RSV F prefusione è stata presa di mira mediante selezione di aptameri utilizzando una libreria di oligonucleotidi contenente una catena laterale simile al triptofano. Questo processo ha prodotto aptameri che legavano la proteina F con elevata affinità e differenziavano tra la sua conformazione pre e postfusione. Gli aptameri identificati hanno inibito l’infezione virale delle cellule epiteliali polmonari. Inoltre, l'introduzione di nucleotidi modificati ha prolungato l'emivita degli aptameri. I nostri risultati suggeriscono che il targeting degli aptameri sulla superficie dei virus potrebbe produrre candidati farmaci efficaci, che potrebbero tenere il passo con gli agenti patogeni in continua evoluzione.

Le malattie respiratorie sono una delle principali cause di morbilità e mortalità tra i bambini piccoli. Il virus respiratorio sinciziale (RSV) è il virus respiratorio stagionale più comune che di solito provoca sintomi lievi, simili al raffreddore nei neonati1; può però provocare anche gravi malattie delle vie respiratorie, in particolare bronchioliti, infiammazioni delle piccole vie aeree dei polmoni e polmoniti2. Oltre ai bambini piccoli, l'infezione da RSV può provocare malattie gravi negli ospiti immunocompromessi e negli anziani ed è stata associata allo sviluppo dell'asma3. Le infezioni da RSV rappresentano la principale causa di ricovero ospedaliero tra i neonati in tutto il mondo e la seconda causa più comune di mortalità infantile nei paesi a basso e medio reddito4.

L'RSV è un patogeno altamente contagioso e si diffonde tra gruppi di bambini piccoli, all'interno delle famiglie e tra pazienti ospedalizzati tramite contatto fisico diretto, goccioline e trasmissione di aerosol5,6. Le recenti misure restrittive dovute alla pandemia di COVID-19 hanno contribuito all’interruzione del modello di infezione stagionale dei virus respiratori. Ciò potrebbe aver portato ad un aumento della popolazione immunologicamente naïve, causando epidemie di RSV più gravi in ​​tutto il mondo7. Attualmente non è disponibile un vaccino autorizzato per prevenire le infezioni da RSV, mentre molti candidati vaccini sono in fase di sviluppo. Le uniche profilassi approvate sono gli anticorpi monoclonali diretti contro la proteina F.

L’RSV è un virus a RNA con involucro pleomorfo. Delle 11 proteine ​​codificate dal genoma dell'RSV, tre (F, G e SH) sono ancorate alla membrana e coinvolte nell'ingresso del virus. Le due principali glicoproteine ​​G e F esposte sulla superficie sono cruciali rispettivamente per l'attaccamento e la fusione del virus. Si suggerisce che la piccola proteina idrofobica (SH) sia coinvolta nella formazione di canali ionici (viroporina) per modulare la cellula infetta; tuttavia, la funzione esatta non è del tutto compresa8. La proteina F è indispensabile per l'infezione della cellula ospite e la sua diversità genetica è bassa rispetto alla proteina G9. Queste caratteristiche rendono la proteina F un bersaglio razionale per l’intervento terapeutico. La conformazione della proteina F subisce cambiamenti significativi durante la fusione delle membrane, ovvero la forma prefusione della proteina viene convertita in F postfusione. Questo processo può avvenire anche spontaneamente indicando la metastabilità della conformazione prefusione10. È stata generata una moltitudine di anticorpi umani contro la proteina F e le varianti di legame antigenico specifico del sito Ø prefusione F hanno dimostrato di possedere una forte capacità di neutralizzazione del virus11. Per favorire lo sviluppo del vaccino, è stata creata una versione stabilizzata della proteina F di prefusione mediante una progettazione basata sulla struttura12. Questa versione mutante di RSV F ha mantenuto la disponibilità del sito antigenico Ø anche quando esposta a valori estremi di pH, osmolalità e temperatura.