Tumore

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 60 (2023) Citare questo articolo

2519 accessi

8 Altmetrico

Dettagli sulle metriche

Continua ad esserci bisogno di ligandi specifici per il cancro che possano fornire un’ampia varietà di carichi terapeutici. I ligandi che dimostrano sia la specificità del tumore che la capacità di mediare un efficiente assorbimento cellulare di un farmaco sono fondamentali per espandere le terapie mirate. In precedenza abbiamo segnalato la selezione di un peptide da una libreria di peptidi utilizzando una linea cellulare di cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC) come bersaglio. Qui ottimizziamo il nostro peptide di piombo mediante una serie di modifiche chimiche tra cui troncamenti, tappatura N-terminale e cambiamenti di valenza. Il peptide risultante da 10 aminoacidi ha un'affinità <40 nM su quattro diverse linee cellulari di NSCLC come monomero ed è stabile nel siero umano per >48 ore. Il peptide si internalizza rapidamente dopo il legame cellulare e il traffico verso il lisosoma. Il peptide si insedia in un tumore in un modello animale e viene trattenuto fino a 72 ore. È importante sottolineare che dimostriamo che il peptide può fornire la proteina citotossica saporina specificamente alle cellule tumorali in vitro e in vivo, risultando in un efficace agente antitumorale.

Nonostante una diminuzione dei nuovi casi negli ultimi 30 anni, il cancro del polmone è ancora responsabile di circa il 20% dei decessi correlati al cancro in America1. Lo screening dei fumatori con la tomografia computerizzata spirale a basso dosaggio ha migliorato il rilevamento, ma solo il 17% dei tumori polmonari viene rilevato in uno stadio localizzato. Le terapie più recenti hanno spostato l'attenzione verso trattamenti guidati a livello molecolare che dipendono dal genotipo e/o dal fenotipo del tumore2. Una di queste classi terapeutiche è il coniugato anticorpo-farmaco (ADC). Gli anticorpi fungono da sistemi di rilascio prendendo di mira i recettori della superficie cellulare la cui espressione è sovraregolata in un tumore ma ha un'espressione trascurabile sulle cellule normali. Gli anticorpi monoclonali devono presentare un'elevata specificità cellulare per evitare la consegna alle cellule normali. Inoltre, devono interiorizzarsi nella cellula per fornire il carico utile tossico. A causa della specificità dell'anticorpo per le cellule tumorali, i farmaci troppo tossici per essere somministrati a livello sistemico possono essere utilizzati come ADC. L'approvazione di Kadcyla®3, un anticorpo anti-HER2 coniugato con emtansina, e di Adcetris4,5, un anticorpo anti-CD30 coniugato con monometilauristatina, ha rinvigorito lo sviluppo dell'ADC. Dal 2017, otto ADC hanno ricevuto l’approvazione della FDA6,7,8. Tuttavia, ad oggi, non esistono ADC approvati per il trattamento del cancro del polmone9.

I peptidi offrono una classe alternativa di molecole che mirano al cancro. I peptidi rivaleggiano con gli anticorpi in affinità e specificità. Sono più facili da produrre e possono essere modificati regiospecificamente per trasportare una varietà di carichi, compresi i prodotti bioterapeutici macromolecolari. Il biopanning con visualizzazione dei fagi è stato impiegato per selezionare ligandi peptidici per nuovi biomarcatori presenti nel cancro10. Abbiamo precedentemente isolato un peptide da una libreria di peptidi visualizzata sui fagi mediante biopanning sulla linea cellulare NSCLC HCC1511. Questo peptide, ora denominato MGS4 (in precedenza HCC15.2), si interiorizza in circa il 54% (21/39) delle linee di NSCLC testate e si lega al 24% (14/59) dei campioni bioptici di NSCLC umani fissi in un microarray tissutale. La mancanza di internalizzazione in cellule epiteliali bronchiali umane immortalate ma non trasformate, così come la mancanza di legame con campioni di tessuto polmonare normale adiacente nei microarray tissutali, stabilisce la specificità di questo peptide per le cellule tumorali rispetto ai tessuti polmonari normali. In quanto tale, MGS4 è una promettente molecola mirata per la distribuzione di sostanze citotossiche a un sottogruppo di tumori. Qui ottimizziamo il nostro peptide guida mediante una serie di modifiche chimiche per creare un peptide ad alta affinità che sia stabile nel siero e in grado di trasportare il carico intracellulare nelle cellule tumorali. Il peptide risultante ospita un tumore NSCLC in un modello animale. È importante sottolineare che dimostriamo che MGS4 ottimizzato può fornire la proteina citotossica saporina specificamente alle cellule tumorali in vitro e in vivo, risultando in un efficace agente antitumorale.