Malattia renale: la ricerca può aprire la strada alla terapia genica per l’ADPKD

La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) è una malattia ereditaria comune che colpisce tra 1 persona su 1.000 e 1 persona su 2.500 in tutto il mondo.

L'ADPKD è caratterizzato dallo sviluppo di cisti nel rene e da un declino della funzionalità renale. Le mutazioni che colpiscono la proteina PC1, codificata dal gene PKD-1, sono responsabili della forma più diffusa di ADPKD.

Sebbene l’espressione della proteina PC1 non mutata possa invertire l’ADPKD nei modelli animali, la lunghezza del gene PKD-1 ha rappresentato un ostacolo al suo utilizzo nella terapia genica.

Un recente studio pubblicato sulla rivista Nature Communications riporta che l’espressione di un piccolo frammento della proteina PC1, noto come frammento della coda C-terminale (CTT), ha contribuito a ridurre la gravità della malattia in un modello murino ADKPD. I ricercatori hanno affermato che la lunghezza ridotta del gene che codifica per il frammento CTT potrebbe renderlo più adatto all’uso nella terapia genica.

Lo studio ha inoltre rivelato come il frammento CTT potrebbe contribuire a invertire l'ADPKD.

"La nostra ricerca mostra che un minuscolo frammento della proteina PC1 - appena 200 aminoacidi dalla coda di quella proteina - è sufficiente per sopprimere la malattia in un modello murino", ha affermato il dottor Michael Caplan, professore alla Yale University e ricercatore. coautore dello studio, ha detto in un comunicato stampa. "Il nostro lavoro fornirà nuove conoscenze sui meccanismi patologici alla base della malattia del rene policistico e rivelerà nuove strade per lo sviluppo di terapie".

La malattia del rene policistico (PKD) è una malattia genetica caratterizzata dallo sviluppo di sacche piene di liquido, chiamate cisti, nel rene. Questa condizione impedisce la capacità dei reni di filtrare i rifiuti e può causare insufficienza renale.

La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD), la forma più comune di PKD, è anche la malattia ereditaria potenzialmente letale più diffusa. L'ADPKD è causata da una mutazione nei geni PKD1 o PKD2.

La presenza di una singola copia del gene mutato ereditato da uno dei genitori è sufficiente per causare l'ADPKD.

Circa il 78% di tutti i casi di ADPKD sono causati da una mutazione nel gene PKD1 che codifica per la proteina policistina-1 (PC1). L'espressione della proteina PC1 in modelli animali in cui il gene PKD1 è stato disattivato può ridurre lo sviluppo di cisti e invertire altri cambiamenti patologici. Tuttavia, la lunghezza del gene PKD1 che codifica per la proteina PC1 lo rende inadatto alla terapia genica.

Modelli di colture animali e cellulari di ADPKD hanno mostrato un'interruzione delle vie metaboliche in questa condizione, comprese quelle coinvolte nella produzione di energia. Molti di questi processi avvengono negli organelli cellulari chiamati mitocondri che convertono i nutrienti in energia chimica sotto forma di ATP. L'ATP può quindi essere utilizzato per alimentare vari processi biologici nella cellula.

Studi su modelli animali hanno dimostrato che le terapie o gli interventi mirati a queste vie metaboliche possono aiutare ad alleviare i sintomi dell’ADPKD. Tuttavia, i meccanismi attraverso i quali le mutazioni nel gene PKD1 influiscono sulla funzione metabolica sono poco conosciuti.

Nel recente studio, i ricercatori hanno esaminato i meccanismi attraverso i quali il gene PKD1 potrebbe avere un impatto sulle vie metaboliche.

La proteina PC1 si trova nella membrana cellulare, ma viene anche scissa per produrre frammenti più piccoli che si localizzano in altri compartimenti della cellula. Data l’interruzione delle vie metaboliche, i ricercatori si sono concentrati su un frammento specifico della proteina PC-1 chiamato frammento della coda C-terminale (PC1-CTT). Questo frammento proteico è costituito da 200 aminoacidi e si localizza nei mitocondri.

Gli autori del recente studio hanno esaminato la capacità di questo frammento di prevenire lo sviluppo di cisti in un modello animale di ADPKD.

Nel presente studio, i ricercatori hanno utilizzato un modello murino di ADPKD geneticamente modificato che non esprimeva il gene PKD-1.

I ricercatori hanno riferito che l’espressione del gene che codifica per il frammento PC1-CTT in questi animali ha contribuito a rallentare la crescita delle cisti e a preservare la struttura e la funzione dei reni. In particolare, i livelli dei marcatori della funzionalità renale nei topi che esprimevano il frammento CTT senza il gene PKD-1 erano simili a quelli dei topi wild-type con un gene PKD-1 intatto.